В VII–VI веках до н. э. на территорию Новосибирского Приобья проникли лесные племена монголоидного типа, а в III–II веках до н. э. — северные лесные племена К этому времени появились городища — укрепленные поселения, окруженные земляными валами, рвами. В начале XIII века на Сибирь обрушились полчища Чингисхана, после смерти которого началась борьба за власть между его сыновьями и внуками. В это время в Западной Сибири сложилась народность сибирских татар. Образовалась она в результате слияния местных племен: алтайских кыпчаков, давших сибирским татарам свой тюркский язык, и завоевателей — татаро-монголов. В западной части Новосибирской области жили барабинские татары, в северо-восточной, по берегам Оби, — чатские. Один из энергичных родовых вождей Мара-Мамет в 1495 году объединил татарские земли по Тоболу и в среднем течении Иртыша в одно ханство и объявил себя его ханом. Затем он завоевал и присоединил к своим владениям земли Тюменского ханства и барабинских татар. Столицей стал город Искер (Кашлык), а новое ханство названо Сибирским.

Борьба за верховную власть в Сибирском ханстве обострилась в середине XVI века, когда на ханский престол предъявил свои претензии один из потомков Чингисхана — сын узбекского правителя Кучум, который захватил всю власть в Сибири.

После покорения Казанского (1552) и Астраханского (1556) ханств перед русскими людьми открылись пути на восток. 1 сентября 1582 года в Сибирь отправился отряд легендарного Ермака. Решающее сражение с Кучумом произошло 26 октября 1582 года на берегу Иртыша. В ней Ермак одержал победу и затем без боя взял Искер (Кашлык). После гибели Ермака в 1584 году оставшиеся в живых 150 казаков покинули Сибирь и ушли «к Руси». Но в это время посланный новым царем Федором отряд во главе с воеводой И.Я. Мансуровым перевалил за Урал и закрепился в Сибири. 20 августа 1598 года отряд Андрея Воейкова разбил войско Кучума в устье реки Ирмень на территории нынешней Новосибирской области. Потерпев поражение, Кучум уже не смог больше от него оправиться. Чатские и барабинские татары приняли русское подданство. Начался новый период в истории Сибири.

С конца XVI века началось массовое переселение в Сибирь из европейской части страны. Энергичную деятельность развернуло правительство: в Сибирь отправляли «прибранных» (то есть завербованных) царскими воеводами крестьян северных уездов, ссыльных, жителей городов (посадских людей). Однако решающую роль в формировании постоянного крестьянского населения сыграли вольные переселенцы. Их привлекали слухи о свободных плодородных землях и вольной жизни.

Под защитой оборонительных линий в южных районах Западной Сибири стали селиться русские крестьяне. Заселение территории области началось из Томского уезда. В 1703 году вблизи устья реки Умрева вырос Умревинский острог, появились русские деревни в бассейнах рек Ояш, Чаус, Иня. В 1710 году основана деревня Кривощёковская — русское поселение на территории будущего Новосибирска. В 1713 году на берегу Оби поставлен Чаусский острог. Еще через 3 года в устье Берди вырос Бердский острог. В 1722 году в Барабинской степи вдоль дороги, соединявшей Тару с Томском (и ставшей впоследствии частью Московско-Сибирского тракта), основаны Усть-Тартасский, Каинский и Убинский укрепленные пункты.

В 1822 году по инициативе М.М. Сперанского проведена реформа управления Сибирью, учитывающая как интересы государства, так и нужды региона с многонациональным составом населения. Манифест 19 февраля 1861 года предоставлял крестьянам личную свободу. Эта реформа имела немалое значение и для края, хотя здесь не было помещичьих крестьян. Заметно увеличилось число переселенцев из центральных малоземельных районов России в Сибирь. В 1893 году в связи со строительством Транссибирской магистрали и железнодорожного моста через Обь появился поселок Александровский, переименованный в 1895 году в Новониколаевский. Благодаря удобному географическому положению быстро возрастало его торгово-экономическое значение, станция Обь становилась самой крупной станцией Сибири.

Постепенно развивалась промышленность в городах и поселках. Во многих селах появились небольшие, основанные на ручном труде маслозаводы, производившие масло на экспорт. К 1907 году их насчитывалось несколько десятков. П. А. Столыпин заявил даже, что сибирское масло стало давать в казну больше средств, чем сибирское золото.

В конце 1906 года, в соответствии с аграрным законом от 9 ноября, началось новое массовое переселение крестьян в Сибирь (столыпинская реформа). За 1906–1914 годы в Сибирь переселилось около 3 млн человек. Правительство давало переселенцам льготы, но и условия были нелегкими.

Мировая война сделала Новониколаевск одним из центров, поставлявших на фронт солдат, снаряжение, продовольствие. Производство на сухарных, маслобойных, колбасных, сырных, кожевенно-обувных предприятиях быстро росло. Уменьшение мужского населения в деревне привело к тому, что в 1915 году собрано наполовину меньше зерна, чем в 1914 году.

Известие о том, что в Петрограде свергнуто Временное правительство, а Всероссийский съезд Советов провозгласил советскую власть, пришло в область 9 ноября 1917 года. В первую очередь были национализированы банки — Русско-Азиатский, Сибирский торговый. Затем последовала национализация водного транспорта и Транссибирской магистрали — основы экономики Новониколаевского региона. Была национализирована и находящаяся в частном владении Алтайская железная дорога. Все это быстро привело к разрушению сложившихся хозяйственных связей и к хаосу.

В начале 1918 года против большевиков в Новониколаевске сформирован вооруженный отряд, опиравшийся на поддержку мещан, купцов, промышленников. Крестьянство Сибири, озлобленное против хлебных реквизиций, фактически выступило на их стороне. Выступление чехословацкого корпуса резко изменило расстановку сил. Власть Советов пала. Новониколаевск и прилегающий к нему регион оказались в глубоком тылу у белых. К лету 1919 года Красная армия развернула на Восточном фронте генеральное наступление. 14 ноября пала столица Колчака — Омск. А через месяц Волжский полк 27-й дивизии 5-й красной армии вошел в Новониколаевск.

Восстановив власть в Западной Сибири, большевики объявили продразверстку. Продовольствие насильственно изымалось у крестьян и отправлялось в Центральную Россию. Политика «военного коммунизма» вызвала глубокий кризис сибирской деревни. Крестьяне уменьшали посевные площади, резали скот, сокращали сбор зерна. В марте 1921 года на X съезде РКП(б) продразверстка заменена продовольственным налогом. Теперь государство забирало у крестьян не весь хлеб, а только часть его. Оставшееся крестьяне имели право продавать. Так был сделан шаг к рыночной экономике — нэпу. Новая экономическая политика вдохнула жизнь и в промышленность. В Новониколаевск отовсюду стекался людской поток. Жилья не хватало, строились лачуги и копались землянки, такие поселки называли «нахаловками».

Из заштатного городка Томской губернии Новониколаевск-Новосибирск превращался в столицу всего Сибирского края. Во второй половине 1920-х годов страна взяла курс на индустриализацию. Частных землевладельцев насильно загоняли в колхозы. Индустриализация и коллективизация сопровождались массовыми репрессиями не только среди крестьянства, но и среди партийных работников, рабочих, служащих, интеллигенции, духовенства. В годы Великой Отечественной войны промышленность области быстро перешла на выпуск продукции для армии, авиации и флота. К концу 1941 года 70% всего производства предприятий Новосибирска составляла продукция для фронта. Новосибирская область стала одним из районов размещения эвакуированных заводов. Вместе с заводами в Новосибирск были эвакуированы Ленинградский театр им. Пушкина, театр С. Образцова, оркестр Е. Мравинского, Третьяковская галерея.

После завершения войны важнейшим направлением развития Сибири считалось создание мощного военно-промышленного комплекса. В развитии авиационной промышленности страны возрастала роль завода им. Чкалова в Новосибирске, который в 1950-х годах начал производить скоростные реактивные истребители МИГ–19. Другой отраслью, получившей мощное развитие, стала радиоэлектроника. Завод им. Коминтерна был единственным на востоке страны предприятием, выпускавшим радиолокационные станции. На производство изделий военной радиотехники полностью перешли завод «Электросигнал» и др. Для сельского хозяйства послевоенный период характеризуется массовым освоением целинных и залежных земель. В области за 1954–1960 годы их вспахано 1549 тыс. га. Уже в 1954 году колхозы сдали государству в три раза больше хлеба, чем в предыдущем году. Закупки зерна составили 1638 тыс. т (в 1953 г. только 391 тыс. т). За этот рекорд Новосибирскую область наградили орденом Ленина. Крупные «сдвиги» в годы оттепели произошли в развитии культуры, образования, науки. Одним из наиболее значительных событий стало создание Сибирского отделения Академии наук СССР и новосибирского Академгородка. В короткие сроки Академгородок обрел высокий международный авторитет. Опыт создания Академгородка затем использован при организации Сибирского отделения Сельскохозяйственной академии, и в 1969 году под Новосибирском создан исследовательский центр и возник поселок Краснообск. В 1970 году начал работу Сибирский филиал Академии медицинских наук, преобразованный в 1979 году в Сибирское отделение этой академии.

13 мая 2000 года по указу президента РФ Новосибирск возведен в ранг главного сибирского города, центра Сибирского федерального округа, объединившего 16 субъектов Российской Федерации.